Ob besedi tumor se marsikomu pojavi nelagodje, saj jo pogosto enačimo z rakom. A to ni vedno res. Beseda tumor izhaja iz latinščine in pomeni oteklino. V medicini tako označuje vsako nenormalno tvorbo v telesu. Ta je lahko benigna (nerakava) ali maligna, torej rakava.

Maligni tumorji imajo sposobnost, da se vraščajo v okoliška tkiva in tvorijo zasevke (metastaze), medtem ko benigni tumorji tega ne zmorejo. Zato vsi tumorji niso rak, vsi raki pa so tumorji.

---

Kako nastane rakavi tumor?

Rakavi tumorji nastanejo postopoma. Zdrave celice v svojem dednem zapisu (DNK) sčasoma kopičijo napake oziroma mutacije. Vsaka takšna sprememba lahko celici prinese majhno prednost – hitrejšo rast ali večjo odpornost. Sčasoma se iz povsem običajne celice razvije invazivna rakava celica, ki se nenadzorovano množi.

Ta proces je presenetljivo podoben Darwinovi evoluciji: preživijo tiste celice, ki so se najbolje prilagodile. Rak zato ni ena sama bolezen, temveč skupina več kot 200 različnih bolezni, ki se razlikujejo po izvoru, poteku in odzivu na zdravljenje.

Raznolikost je prisotna na več ravneh:

• med različnimi vrstami raka,
• med tumorji pri različnih bolnikih,
• celo znotraj enega samega tumorja.

Tumor je tako nekakšen mozaik različnih rakavih celic, kar mu omogoča prilagodljivost, hkrati pa otežuje zdravljenje.

---

Tumor kot ekosistem

Tumor ni le skupek rakavih celic. Je dinamičen ekosistem, ki ga imenujemo tumorsko mikrookolje. V njem je lahko tudi do polovica nerakavih celic: žilne celice, celice imunskega sistema, fibroblasti, maščobne celice in druge.

Te celice so v stalni komunikaciji z rakavimi celicami. Lahko jim pomagajo rasti, se širiti ali pa jih – v nekaterih primerih – tudi zavirajo. Sestava tega mikrookolja se močno razlikuje:

• med različnimi vrstami raka,
• med posameznimi bolniki,
• celo med različnimi zasevki pri istem bolniku.

---

»Hladni« in »vroči« tumorji

Eden najpomembnejših dejavnikov tumorskega mikrookolja so imunske celice. Njihova prisotnost določa tako imenovani imunološki potni list tumorja. Ta znanstvenikom pove, katere imunske celice so v tumorju prisotne, koliko jih je in kje se nahajajo.

Glede na to ločimo tri vrste tumorjev:

• imunološko vroče tumorje,
• imunološko hladne tumorje,
• imunološko izločene tumorje.

Imunološko vroči tumorji

V teh tumorjih je veliko imunskih celic. Rakave celice vsebujejo veliko mutacij in zato izražajo veliko spremenjenih beljakovin, ki jih imunski sistem prepozna kot tuje. Posledično se sproži močan imunski odziv, predvsem s pomočjo celic CD8+ T, ki rakave celice prepoznajo in uničijo.

Takšni tumorji se praviloma dobro odzivajo na imunoterapijo.

Imunološko hladni tumorji

Ti tumorji so ravno nasprotje. V njih je malo mutacij, malo tumorskih antigenov in zelo malo imunskih celic. Poleg tega pogosto vsebujejo celice, ki imunski odziv zavirajo. Zato so slabo odzivni na imunoterapijo in predstavljajo velik izziv sodobne medicine.

---

Imunoterapija – zdravljenje, ki prebudi imunski sistem

Rakave celice so mojstri preživetja. Razvile so številne mehanizme, s katerimi se izognejo imunskemu sistemu ali ga celo izrabijo sebi v prid. Imunoterapija poskuša ta krog prekiniti.

Namesto da bi neposredno napadala rakave celice, aktivira in usmeri imunski sistem, da to nalogo opravi sam. Ključno je, da zdravljenje prilagodimo imunološkemu potnemu listu posameznega tumorja.

Prav imunološko hladni tumorji so največji izziv, zato smo se na Kemijskem inštitutu v laboratoriju za sintezno biologijo in imunologijo osredotočili prav nanje.

---

S citokini obogatena piroptoza – nova zamisel

Pri razvoju nove oblike imunoterapije smo se zgledovali po naravnih obrambnih mehanizmih telesa. Navdih smo našli v inflamasomih, celičnih strukturah, ki ob okužbi sprožijo močan vnetni odziv.

Inflamasomi povzročijo posebno obliko celične smrti, imenovano piroptoza. Med njo celica poči in v okolico sprosti vnetne signalne molekule – citokine –, ki privabijo imunske celice.

Na tej osnovi smo razvili s citokini obogateno piroptozo, ki:

• uniči tumorske celice,
• sprosti tumorske antigene,
• ustvari vnetno okolje,
• privabi in aktivira imunske celice v tumorju.

---

Kako smo to dosegli?

S pomočjo sintezne biologije smo zasnovali spremenjene oblike proteina gasdermina D, ki v celični membrani naredi pore in sproži piroptozo. Tem proteinom smo dodali citokine (interlevkin 1β, 18 in 12), ki dodatno okrepijo imunski odziv.

Tako smo dosegli dvojni učinek: smrt rakavih celic in močno aktivacijo imunskega sistema.

---

Obetavni rezultati

Novo terapijo smo preizkusili na različnih živalskih modelih raka. Pri imunološko vročem raku debelega črevesa je prišlo do zavrtja rasti tumorjev in dolgotrajnega preživetja pri kar 80 % miši.

Še pomembneje pa je, da je terapija delovala tudi pri imunološko hladnem melanomu, kjer je pri 40 % miši prišlo do regresije tumorjev in dolgotrajnega preživetja. Dokazali smo, da terapija deluje ne glede na izvor tumorja in da je njen učinek odvisen od delovanja imunskega sistema.

Poleg lokalnega učinka smo zaznali tudi sistemsko protitumorsko imunost, kar pomeni, da telo razvije dolgotrajen imunski spomin proti raku.

---

Pogled v prihodnost

Cilj vseh oblik zdravljenja raka je jasen: čim bolj natančno uničiti rakave celice in čim manj poškodovati zdrava tkiva. Klasične terapije pogosto niso dovolj specifične, zato prihodnost pripada ciljno usmerjenim pristopom.

Največja prednost s citokini obogatene piroptoze je njena dvoplastna narava: hkrati uniči rakave celice in prebudi imunski sistem. Poleg tega jo je mogoče kombinirati z že uveljavljenimi imunoterapijami, kot so zaviralci imunskih kontrolnih točk.

Gre za obetaven, prilagodljiv pristop, ki bi lahko pomembno razširil možnosti zdravljenja raka – tudi tistih oblik, ki so danes še posebej težko ozdravljive.

Članek je nastal na podlagi samostojne poljudne obdelave in interpretacije znanstveno-poljudnega prispevka Imunološki potni list tumorjev, objavljenega na portalu Alternator (alternator.science).